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基于模式动物的表型药物发现

1. 基于秀丽隐杆线虫药物筛选体系

      化合物的生物学活性多种多样,评价化合物生物学活性的指标及评价体系的建立是筛选生物活性化合物的关键。秀丽隐杆线虫在基础研究与药物研发方面具有多种优势。一方面,秀丽隐杆线虫具有寿命短(21天),体细胞数目少(959个)及基因组背景清晰等特点,是进行多种表型研究及相关药物研发的理想模式动物。

图 1. 秀丽隐杆线虫生活史(22℃)

      基于此,本课题组主要围绕秀丽隐杆线虫建立高通量药物筛选体系,结合其多种表型变化进行发育、免疫与衰老等相关药物发现的研究。

图2. 秀丽隐杆线虫生物学表型研究与相关药物研发

      另一方面,秀丽隐杆线虫具有完整的神经环路,共有302个神经元,56个胶质细胞,同样是进行神经生物学研究的理想模式动物。根据功能的差异,可将其分为感觉神经元、中间神经元与运动神经元。同时包含了多种与人类同源的神经递质,如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸和神经肽等,并且在神经元中的合成、储存和代谢等过程与哺乳动物也具有高度相似性。因此,本课题组创新性的利用秀丽隐杆线虫建立毒品成瘾及治疗的实验模型,同时进行相关抗成瘾药物研发及神经生物学机制的研究,为研发下一代抗性强的广谱戒毒药物提供理想的研究模型。

图3. 秀丽隐杆线虫的神经系统

 

      此外,人体是一个含有多种微生物的超级生命体,人体微生物组能够引起宿主多种表性变化,包括多种疾病的发生,是人体的“第二套基因组”。秀丽隐杆线虫是研究宿主与微生物相互作用的强有力的模式动物。本课题组基于两类大肠杆菌约4000多种全基因组突变系,结合秀丽隐杆线虫共培养的模式开展药物作用研究,进而研发针对微生物与宿主相互作用的新型疾病预防及治疗药物。

2. 基于秀丽隐杆线虫的仪器研发

      目前,严重缺乏针对秀丽隐杆线虫毫微米尺寸级别的高通量表型分析仪器,大部分实验工作仍以人工的方式进行,难以有效实现长期实时高通量的观察与统计。因此,本课题组从自身研究应用需求为出发点,正在进行高通量的毫微米活体动态表型监测仪器的研发。该仪器对于解决类似秀丽隐杆线虫尺寸的模式动物表型变化及群体行为研究具有重要现实价值与长远意义。

3. 基于新型模式动物弗氏鳉鱼的研究

      弗氏鳉鱼(Nothobranchiusfurzeri)是近年来新发现的模式动物,目前针对弗氏鳉鱼进行研究机构主要分布在美国、德国及日本等发达国家。我国暂无科研机构及高校以该模式动物进行科学研究。本课题组是我国首个引入弗氏鳉鱼作为科学研究的团队。

图4. 弗氏鳉鱼的生命周期

      不同于秀丽隐杆线虫,弗氏鳉鱼虽然是脊椎动物,但是其平均寿命只有半年且生活周期短,远低于斑马鱼及小鼠等其他模式动物的平均寿命与周期,因此是进行衰老及药物研发等相关研究的新型理想高级模式动物。通过结合秀丽隐杆线虫与小鼠等模式动物,可以搭建一种基于活体的具有进化时间梯度的立体模式动物研究体系。这对于完善表型药物研发与基础生命科学研究具有很强的理论与实践意义。