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3. 跨膜结构域为靶点的分子探针和药物发现

   膜蛋白大约占活性生物中已发现的蛋白质总数的30%,它在活性生物中的巨大作用可见一斑。膜蛋白已知的功能包括细胞间通信、调节细胞膜内外溶质与离子传输、作为细胞的"感觉器官"等。膜蛋白的功能与其结构息息相关,某些膜蛋白结构或者功能的改变与人类疾病的产生有着密切的联系,相应受体膜蛋白也成为药物设计的重要靶点,其中跨膜结构域(TMD)得到广泛关注,因此分析膜蛋白的结构意义重大。

1、鼻咽癌是我国华南地区高发肿瘤,几乎所有鼻咽癌都与 Epstein–Barr virus (EBV)感染相关。Latent membrane protein 1 (LMP-1)是EBV重要的病毒编码癌蛋白,在肿瘤细胞转化和永生过程作用至关重要。LMP-1的第五跨膜结构域(transmembrane domain 5,TMD-5)介导LMP-1三聚化,起始LMP-1信号通路,是EB病毒诱导鼻咽癌发病的关键环节。因此,LMP-1 TMD-5可作为开发治疗EBV诱导鼻咽癌的药物靶点。我们利用药物化学结构-活性研究和Rosetta虚拟设计等方法,寻找抑制TMD-5寡聚化的分子探针,并通过鼻咽癌细胞和异种移植动物模型,评价TMD-5抑制剂治疗EBV诱导的鼻咽癌的效果。本研究发现的TMD-5抑制剂将为EBV诱导的鼻咽癌提供可能的治疗药物,因而具有重要意义。

 

                     

                              图1 LMP-1信号通路                                         图 2 鸦片受体的跨膜域

2、阿片受体(opioid)广泛分布,在神经系统的分布不均匀且作用影响也不相同。阿片受体体内至少存在8种亚型。在中枢神经系统内至少存在4种亚型:μ、κ、δ、σ。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高,这些结构与痛觉的整合及感受有关。内阿片肽能神经元→释放内阿片肽(脑啡肽)→激动阿片受体→通过G蛋白偶联机制→抑制AC→Ca内流↓、K外流↑→前膜递质(P物质等)释放↓→突触后膜超极化→阻止痛觉冲动的传导、传递→镇痛。烟草中的主要成分尼古丁被吸入体内后与人脑中的特定受体结合,促使大脑中的愉快中枢释放多巴胺,产生"犒赏效应",这样人们在吸烟时就会产生愉悦感,从而对香烟产生严重依赖。

     本研究针对与疼痛成瘾相关膜蛋白跨膜结构域,利用生物信息学和药物化学结构-活性研究,在体外对跨膜蛋白的生物物理化学和细胞及信号通路体统表征,基于特异性的TMD-TMD的分子探针的发现及验证评估效果,本研究将为阐述疼痛及药物成瘾机理和治疗的药物发现提供科学依据。

图3 人体α4β2 nicotinic受体的X-ray结构